მალიბრი ნანიზმი - პერჰენტუპას სინდრომი

დიდი ხანი ვფიქრობდი რაზე დამეწერა ახალი ბლოგი, ამასობაში სამედიცინო უნივერსიტეტში ბიოლოგის კათედრამ გადაწყვიტა ჩაეტარებინა კონფერენცია. რა თქმა უნდა, მასში მონაწილეობის სურვლი მეც გამოვთქვი და საკმაოდ მალე ვიპოვე თემა, რომელზეც მოხსენებას მოვამზადებდი. ზოგადად ხალხმა, რომელიც ჩემ გარშემოა, იცის რომ უცნაური და იშვიათი რაღაცები მიყვარს. გამონაკლისი არც ეს თემა ყოფილა. მოვიძიე დაავადება, რომეელიც თავისუფლად შეგვიძლია ვთქვათ, რომ მსოფლიოს მასშტაბით ერთ-ერთი უიშვიათესია. სანამ უშუალოდ დაავადებაზე დავიწყებ საუბარს მინდა ორიოდე სიტყვით შევეხო უჯრედის ერთ-ერთ უმნიშვნელოვანეს ორგანოიდ - პეროქსისომას, რადგან აღნიშნული დაავადება ამ ორგანელასთან არის დაკავშირებული.

პეროქსისომები - სტრუქტურა და ფუნქცია

     პეროქსისომა ერთმემბრანიანი ორგანელაა, რომელიც ეუკარიოტული უჯრედების უმრავლესობაშია აღმოჩნილი. მიტოქონდრიების მსგავსად ისინიც უჯრედის სასიცოცხლო პროცესების წარსამართად იყენებენ ჟანგბადს, მაგრამ ენერგიის სადგურებისაგან განსხვავებით მათ საკუთარი გენომი არ გააჩნიათ. განივ განაკვეთზე პეროქსისომას მრგვალი ფორმა აქვს, მაშინ როდესაც სერიულ ჭრილებში დატოტილი ფორმა გააჩნია. თვითონ პეროქსისომის სახელწოდება დაკავშირებულია ამ ორგანელებში ოქსიდაზების დიდ შემცველობასთან, რომელიც ტოქსიკურ წყალბადის ზეღანგს წარმოქმნის. ხოლო აღნიშნულ ნივთიერებას კი წყლად და მოლეკულურ ჟანგბადად შლიან ისევ პეროქსისომებში ლოკალიზებული ფერმენტები კატალაზები. ჯანგვის ეს რეაქციების ეს ტიპი მეტად მნიშვნელოვანია ღვიძლისა და თირკმლის უჯრედებისათვის, რადგან აქ ხორციელდება დეტოქსიკაციის რეაქციები. მაგაითად, ჰეპატოციტების (ღვიძლის უჯრედების) პეროქსისომებში ხდება ალკოჰოლის გარდაქმნა ძმარმჟავა ალდეჰიდად და მისი გაუვნებელყოფა. ერთი პეროქსისომა შეიცავს დაახლოებით 50 ცილოვანი აგებულების ფერმენტს, რომლებიც მონაწილეობენ სხვადასხვა მეტაბოლურ პროცესში.

ზოგიერთი მემკვიდრეობითი დაავადება დაკავშირებულია სწორედ პეროქსისომის ფუნქციის დარღვევასთან.  პეროქსისომული დაავადებები დაყოფილია სამ ჯგუფად და ძირითადად კლასიფიცირდება პეროქსისომაში ფერმენტების არარსებობით, რომელთა შორისაც უმძიმესია პირველი ჯგუფის  დაავადებები. ამ დროს პეროქსისომა, ფაქტობრივად, "ცარიელია" - მას აკლია დიდი რაოდენობით მნიშვნელოვანი ფერმენტები (ცელვეგერის სინდრომი). მეორე ჯგუფის მიეკუთვნება შედარებით ნაკლები სიმძიმის პეროქსისომული დაავადებები, რომელტა დროსაც აღინიშნება პეროქსისომაში ორიოდე ფერმენტის ნაკლებობა, ხოლო მესამე ჯგუფის პეროქსისომული დაავადებები კი ხასიათდება პეროქსისომის მხოლოდ ერთი ფერმენტის ფუნქციის დარღვევით (ადრენოლეიკოდისტროფია). მაგრამ, რაც არუნდა გასაკვირი იყოს, დღეს არ ვაპირებ ვისაუბრო ისეთ ნაცნობ დაავადებებზე, როგორებიცაა ცელვეგერის სინდრომი ან ადრენოლეიკოდისტროფია. დღეს მინდა თქვენი ყურადღება მივიქციო მალიბრი ნანიზმით.

MUL-ის ზოგადი დახასიათება

MULIBREY Nanisn (MUL) ცნობილია ასევე პერჰენტუპას სინდრომის სახელითაც, იგი არის უიშვიათესი გენეტიკური, მულტიორგანული დაავადება, რომელიც ხასიათდება ზრდისა და კუნთების ფუნქციის დარღვევით. აღიშნული დაავადების დროს არც მეტი, არც ნაკლები 23 ორგანოს ფუნქციაა დარღვეული.

მინდა გითხრათ რომ პერჰენტუპას სინდრომი არ მიეკუთვნება პეროქსისომაში ფერმენტის ან ფერმენტების ნაკლებობით გამოწვეულ დაავადებას. მალიბრი ნანიზმი გამოწვეულია, არც მეტი, არც ნაკლები, პეროქსისომის ბიოგენეზის დარღვევით. ამ დროს პეროქსისომის ერთ-ერთი მემბრანული ცილა TRIM37 დეფექტურია.

 TRIM37 ცნობილია ასევე E3-უბიქვიტინ ლიგაზას სახელითაც. მას აქვს ფერმენტალური აქტივობის დომენი რომლის საშუალებითაც პეროქსისომის რეცეპტორული ცილის პეროქსინ 5-ის  მონოუბიქვიტინიზაციას (ერთი ცალი ცილა უბიქვიტინის მიერთების პროცესი) ახდენს. მონოუბიქვიტინირებული პეროქსინ 5 პასუხისმგებელია პეროქსისომაში მატრიქსული ცილების შეტანაზე.

მეცნიერები დღემდე ვერ თანხმდებიან იმ საკითხზე თუ რატომ არ იშლება მონოუბიქვიტინირებული პეროქსინ 5 პროტეოსომებში რადგან როგორც ვიცით პოლიუბიქვიტინიზაციის დროს მიღებული ცილა განიცდის დეგრადაციას (დაშლას) პროტეოსომებში - მემბრანით შემოსაზღვრულ პროტეოლიზური ცილების ნაკრებებში, რომელებიც გვხვდება ცოტოპლაზმაში. ისინი შლიან მხოლოდ უბიქვიტინირებულ ცილებს.

 აკრონიმი MULIBREY იშიფრება როგორც MU-scle(კუნთი), LI-ver(ღვიძლი), BR-ain(ტვინი), EY-e(თვალი) - სწორედ ესაა ის ძირითადი ორგანოები, რომელთა ფუნქცია საგრძნობლად დარღვეულია ზემოაღნიშნული დაავადების დროს.

დაავადების გამომწვევი მიზეზების გენეტიკური საფუძვლები და დამემკვიდრების მექანიზმი

პერპენტუპას სინდრომი (MUL-ი) აუტოსომურ რეცესიული დაავადება რომელიც გამოწვეულია მე-17 ქრომოსომის 17q22-q23 (გრძელი მხრის 22-ე - 23-ე) ლოკუსში არსებული გენის TRIM37-ის მუტაციით. იგი თაობებში მემკვიდრეობს.

რადგან TRIM37 გენის მუტაცია რეცესიულია მისი გამოვლენის ალბათობა ძალიან მცირეა. ვლინდება მაშინ როდესაც გაანყოფიერებისას ორი რეცესიული ალელი ერთმანეთს შეხვდება, ხოლო თუ ერთმანეთს შეხვდნენ რეცესიული და დომინანტური ალელები მაშინ დაბადებული ინდივიდი ფენოტიპურად ჯანმრთელი, მაგრამ გენოტიპირად იგი დაავადების გენის მატარებელი იქნება.

მეცნიერების მიერ დადგენილია, რომ როდესაც ორივე მშობელი დაავადების გენის მატარებელია, თითოეულ ორსულობაზე MUL-ით დაავადებული ბავშვის დაბადების ალბათობა 50%-ია, ხოლო თუ მშობლები სისხლით ნათესავები არიან ეს რიცხვი კიდევ უფრო მეტია.

პერჰენტუპას სინდრომით ქალები და მამაკაცები თანაბრად ავადდებიან, რამეთუ აღწერილი შემთხვევებიდან დაავადებულთა 46% იყო მამრობითი ხოლო 54% კი მდედრობიტი სქესის.

პერჰენტუპას სინდრომის გავრცელება მსოფლიოს მასშტაბით

პაციენტებში TRIM37 გენის მუტაციის ხუთი სხვადასხვა ვარიანტია აღმოჩენილი: ორი მათგანი ფინურია Finn Major (c.493-2A->G) და Finn Minor (c.2212delG), ერთი ჩეხური (c.838-842delAACTTT), ერთი ამერიკული (c.1346-1347inSA) და ერთიც თუქრქული (c.855-862delTGAATTAG). ხუთივე მუტაციის შედეგად მიიღება ნაკლოვანი ცილა TRIM37. მისი მასა 108 კილოდალტონია (მაშინ როდესაც ჯანსაღი ცილა 130 კილოდალტონს იწონის) და იგი ძირითადად აღმოჩენილია ეპითელური უჯრედების პეროქსისომების მემბრანაში აც არ უნდა გასაკვირი იყოს ციტოპლაზმასა და მკერდის სიმსივნურ უჯრედებშიც კი. სწორედ აქედან გამომდინარე შეგვიძლია ვთქვათ, რომ MUL-ი პეროქსისომული დაავადებაა.

ხოლო რაც შეეხება ცილების კლასს რომელშიც გაერთიანებულია პროტეინი TRIM37 ეწოდება   ZF (Zinc Finger). TRIM37-ია ფიზიოლოგიური ფუნქციები და პათოლოგიები გარდა პერპენტუპას სინდრომისა დარესთდეობით უცნობია, მას ნიუ-იორკის როკფელერის უნივერსიტეტისა და სან-დიეგოს უნივერსიტეტის მეცნიერები სწავლობენ.

დიაგნოსტიკა

პერჰენტუპას სინდრომის დიაგნოსტიკა ხდება დაბადებისთანავე ახალშობილის სრული კლინიკური გამოკვლევით - დაავადების მახასიათებლების ფიზიკურად მოძიებით და სპეციალური ტესტებით, რომლებიც მოიცავენ ბავშვის კარდიოგრამასა და მაგნიტო რეზონანსულ ტომოგრაფიაზე დაკვირვებას, ეს უკანასკნელი კი ყველაფერთან ერთად ამჟღავდებს ანომალიურ კალციუმის დეპოებს პარიეტალურ პერიკარდიუმში. (ფოტოზე წარმოდგენილი ერთ-ერთი დაავადებული ბავშვის გულმკერდის მაგნიტო-რეზონანსულ ტომოგრაფიაზე გუის მარჯვნივ ნათლად ჩანს ჩრდილი. სწორედ ესაა პერიკარდიუმში არსებული კალციუმის  ანომალიური დეპოები.) კვლევების საბოლოო ეტაპი კი მოლეკულურ-გენეტიკური ტესტია, რომლითაც TRIM37 გენს ამოწმებენ და საბოლოო დიაგნოზს სვამენ.

MUL-ის სიმპტომები 

მას შემდეგ რაც მეცნიერებმა, გენეტიკოსებმა და ექიმებმა პერჰენტუპას სინდრომის აქტიური შესწავლა დაიწყეს, მსოფლიოს მასშტაბით აღწერილია 110 შემთხვევა. აქედან გამომდინარე კი შეგვიძია დავასკვნათ, რომ დაავადება 40.000.000 ერთ ადამიანს ემართება. აღწერილ შემთხვევათა 1/3 (37 ბავშვი) ასაკით არის ერთ წელზე ნაკლების, ხოლო 2/3 (73 ბავშვი) კი ერთ წელზე მეტი ასაკის ბავშვია.

სიმპტომები და გარეგნული ნიშნები ძირითადად მოიცავს:

●       ახალშობილების ძალიან მცირე წონას

●       ასაკთან შედარებით მოკლე ტანს

●       ზრდის დაყოვნებას

●       ლულისებრი ძვლების დეფორმაციას

●       კუნთების ატროპიას

●    ღვიძლისა და თვალების ფუნქციის დარღვევას

●       დაქვეითებული იმუნიტეტს

●    გონებრივი ჩამორჩენას

●       ჰიპერტონიას

●       ჰეპატომეგალიას (გიგანტური ღვიძლი)

●       მუქი ყვითელი ლაქებს თვალებში 

●       სამკუთხა სახეს

●       ცხვირის დაბალ ფუძეს

●       მაღალ და განიერ შუბლს

●       სკაფო(ალ)ცეფალიას (ეტლისებრ თავის ქალას)

●       მაკროცეფალიას

●       პატარა და ზარის ფორმის გულ-მკერდის ყაფაზს

●       თხელ და მოკლე ზედა და ქვედა კიდურს

●       მეორე ტიპის დიაბეტს

●       უნაყოფობას სასქესო ჯირკვლების აპლაზიის გამო

●       კალციუმის ანონალიურ დეპოებს პარიეტალურ კერიკარდიუმში

ახალშობილობის პერიოდი (პირველი რამდენიმე კვირა) ბავშვებში უსიმპტომოდ მიმდინარეობს. MUL-ის დიაგნოზი აღწერილი 110 ბავშვიდან დაბადებისთანავე დიაგნოზი დაუდგინდა მხოლოდ ერთ ახალშობილს. 14 მათგანს თავიდან მხოლოდ დამატებითი ჟანგბადი ესაჭიროებოდა, სუნთქვითი აშლილობის სინდრომი გამოვლინდა სამს პატარაში ხოლო ორი ბავშვი დაიბადა ნაადრევად. დარჩენილთაან 14 ახალშობილის მდგომარეობა იყო შედარებით მძიმე, ისინი 55 დღის განმავლობაში იმყოფებოდნენ რეამინაციაში ფილვებთან დაკავშირებული პრობლემების გამო.

ლულისებრი ძვლების რადიოლოგიური კავლევები

ერთ-ერთი დაავადებულის წვივის ძვლების რადიოლოგიურმა გამოკვლევამ გვიჩვენა რომ მოვლენები შეიძლება აბსოლუტურად საპირისპირო კუთხით წარიმართოს. პირველ შემთხვევაში დიდი წვივის ძვალი სრულიად გამოფიტული და დაწვრილებულია (მარცხნივ) ხოლო მეორე შემთხვევაში კი როგორც ვხედავთ მოხდა ფიბროზული ქსოვილის დისპლაზია (ქსოვილის ფორმის შეცვლა) დიდი წვივის დიაფზის შუა ნაწილში (მარჯვნივ).

მკურნალობის მეთოდები

პარიეტალურ პერიკარდიტში ანომალიური კალიუმის დეპოების მოცილება შესაძლებელია ქირურგიული ჩარევით.

დიურეტიკები (შარდმდენები) ინიშნება მაღალი წნევის შესამცირებლად. 

ჰორმონების ჩანაცვლებითი თერაპია ინიშნება მაშინ თუ ინდივიდში აღინიშნება ჰორმონების უკმარისობა, სქესობრივი მომწიფების დაგვიანება და იშვიათი ოვულაციის (გოგონებში), ჰიპოთირეოიდიზმი და პათოლოგიური საკვერცხეები და სათესლეები. მაგრამ აღსანიშნავი ფაქტია ის რომ, დაავადებულტა აბსოლუტური უმრავლესობა მომწიფების ასაკამდე ცოცხალი ვერ აღწევს.

 პერჰენტუპას სინდრომის მქონე გოგონები აჰყავთ განსაკუთრებულ კონტროლზე, რადგან ამ დაავადების გამო მაღალია საკვერცხეების ავთვისებიანი სიმსივნის განვითარების ალბთობა.